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2015年12月24日,2015年胃癌靶向、免疫治疗进展  

2015-12-24 18:46:58|  分类: 校园、教育 |  标签: |举报 |字号 订阅

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        胃癌(GC)是东方和少数西方国家最常见的恶性肿瘤之一。尽管过去几年治疗方案进步很大,但是胃癌转移患者的 5 年总体生存(OS)仍低于 10%,中位数 OS 低于 12 个月。

        化疗是晚期 / 转移胃癌患者的主要治疗方案。目前获批的化疗药物主要包括铂类(顺铂和奥沙利铂)、紫杉烷类(多西他赛和紫杉醇)、氟嘧啶类(5-Fu)、蒽环类(表柔比星和多柔比星),两药、三药联合可显著提升生存率,但是药物毒性大。

        晚期胃癌一线化疗失败后的可选择方案并不多,只能选择伊立替康和紫杉醇二线化疗,然而治疗效果并不明显。

        单克隆抗体(mAbs)是一种成功的实验室转化药物,目前已有多种单抗用于乳腺癌、结直肠癌、肺癌等不同类型癌症的靶向治疗。本文为您盘点了 2015 年晚期 / 转移胃癌的靶向治疗进展。

        抗 VEGF/VEGFR 药物

        血管新生是肿瘤特征之一,其主要促进因子是内皮血管生长因子(VEGF),与胃癌患者的预后密切相关。胃癌组织 VEGFR-2 高表达与癌血管密度和分期相关。

         1. 贝伐单抗(Bevacizumab)

        主要用于转移期结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾透明细胞癌治疗。

        贝伐单抗联合化疗的 II 期研究显示胃癌患者的客观反应率(ORR)由 42% 升至 67%,中位无进展生存(PFS)为 6.6~12 月,总生存(OS)为 8.9~16.2 月。

        AVAGAST 试验显示,美国人贝伐单抗联合一线化疗 ORR 可提高到 46%,中位 PFS 6.7 月。中国人无显著获益。

       2. 雷莫芦单抗(Ramucirumab)

       通过抑制 VEGF 介导的内皮细胞增殖和迁移,从而发挥抗肿瘤作用(图 1)。


                     图 1. 靶向 VEGF/VEGFR 的单抗

         REGARD III 期试验结果显示,相比安慰剂,雷莫芦单抗可以显著改善 OS(5.2 月 VS 3.8 月),延长 PFS(2.1 月 VS 1.3 月)。

        RAINBOW III 期试验显示,相对安慰剂,雷莫芦单抗联合紫杉醇可以显著提升中位 OS(9.6 月 VS 7.4 月)、PFS(4.4 月 VS 2.8 月)、ORR(28% VS 16%)。

        抗 EGFR 治疗

       EGFR 是上皮生长因子(EGF)家族配体的跨膜糖蛋白受体,在多种胃肠道肿瘤组织中高表达。EGFR 高表达的胃癌患者约占总患者 30%~50%,EGFR 的表达还与患者年龄、侵袭性、晚期相关。EGFR 信号通路及相关单抗的作用靶点如图 2 所示。



                           图 2. 靶向 EGFR 的单抗

        由于 KRAS 突变阳性胃癌患者比例很低,基于结直肠癌临床治疗经验,抗 EGFR 抗体可能并不是胃癌治疗的最优选择。

         1. 西妥昔单抗(Cetuximab)

         目前西妥昔单抗主要用于晚期 KRAS 野生型结直肠癌、头颈部鳞癌的治疗。

        西妥昔单抗联合氟嘧啶治疗的 II 期试验显示 ORR 为 42%~65%、中位 PFS 5~9 月、OS 8.5~16 月。主要毒性反应为腹泻、皮肤毒性、中性粒细胞减少。

         EXPAND III 期试验显示,顺铂单药组、顺铂 + 西妥昔单抗联合组患者的 PFS 分别为 4.4 月、5.6 月,OS 分别为 9.4 月、10.7 月,ORR 无差异,3-4 级毒性反应率 77% 和 84% 包括腹泻、低钾血症、低镁症、皮疹和手足综合症。

         2. 帕尼单抗(Panitumumab)

         其作用靶点是 EGFR。帕尼单抗是晚期胃癌患者治疗方案的最适选择。

         REAL-3 试验比较了 EOX(表柔比星、奥利沙铂、卡培他滨)联合帕尼单抗对晚期食管 - 胃癌患者的药效。EOX 组与 EOX+ 帕尼单抗组的 OS 分别为 11.3 月和 8.8 月、PFS 7.4 月和 6 月、ORR 43% 和 46%。

        3. 马妥珠单抗(Matuzumab)

        I 期试验显示,马妥珠单抗用于晚期胃癌有效。

       II 期试验对比了 ECX(表柔比星、顺铂、卡培他滨)、ECX+ 马妥珠单抗对转移性胃癌的影响。结果显示,ECX+ 马妥珠单抗组、ECX 组的 ORR 分别为 31% 和 58%、PFS 分别为 4.8 月和 7.1 月、OS 分别为 9.4 月和 12.2 月。由于毒性反应,ECX+ 马妥珠单抗未顺利进入 III 期试验。

       4. 尼妥珠单抗(Nimotuzumab)

        II 期试验显示,尼妥珠单抗对晚期胃癌患者有很好的耐受性和抗肿瘤活性。

        HER2 靶向药物

        10%~38% 的胃癌患者肿瘤组织高表达 HER2。HER2 通路和相关单抗靶点如图 3 所示。

         HER2 过表达与乳腺癌不良预后明显相关,但是与胃癌预后的关系仍不明确。


                      图 3. 靶向 HER2 通路的单抗

          1. 曲妥珠单抗(Trastuzumab)

          曲妥珠单抗是一种人源化的重组单抗,由于抗体依赖性细胞毒性,因此化疗药可提升曲妥珠单抗的活性。

          ToGA III 期试验显示,与单一化疗相比,曲妥珠单抗联合化疗(5-Fu/ 卡培他滨 / 顺铂)可显著改善晚期胃癌患者的 ORR(47% VS 35 %)、PFS(6.7 月 VS 5.5 月)、OS((13.8 月 VS 11.1 月)。其中,HER2 阳性组胃癌患者的 OS 长达 16 月。

          曲妥珠单抗联合化疗患者耐受性良好,但不良反应发生率增加,如联合前、后的无症状左心室功能异常分别为 1.1% 和 4.6%。

          2. 帕妥株单抗(Pertuzumab)   

          研究显示,帕托珠单抗联合曲妥珠单抗可以协同改善乳腺癌 OS。II 试验研究了一线药物帕托珠单抗与曲妥珠单抗、卡培他滨、顺铂联合对胃癌患者的治疗效果。结果显示,帕托珠单抗 + 曲妥珠单抗组与帕托珠单抗组的部分 ORR 分别为 86% 和 55%。III 期 JACOB 试验(帕托珠单抗联合曲妥珠单抗或化疗对 HER2 阳性转移性胃癌的治疗效果)仍在开展中。

          3. 抗体 - 药物偶联曲妥珠单抗(TDM-1)

         临床前胃癌模型研究显示,相比曲妥珠单抗,TDM-1 具有更强的抗肿瘤活性。TDM-1 的二线 II/III 期试验仍在招募胃癌患者。

          HGF-C-MET 通路

          受体酪氨酸激酶间质上皮转化因子(c-Met)和肝细胞生长因子(HGF)可以激活肿瘤细胞增殖、转移、侵袭和血管新生相关的信号通路。

         临床研究发现,4%~10% 胃癌患者的肿瘤组织存在 MET 扩增,50% 晚期胃癌患者存在 MET 蛋白高表达。3 种靶向 c-Met 活性的单抗正处于研究中(图 4)。


                                图 4. 靶向 c-Met 活性的单抗

          1. Rilotumumab

           II 期研究显示,Rilotumumab 对 MET 表达上调癌症患者的治疗效果很明显。RILOMET 试验对 Rilotumumab 联合综合化疗组患者死亡人数明显上升,试验中止。

           2. Onartuzumab

          2015 年 ASCO-GI 研讨会报道,相比安慰剂,Onartuzumab 有明显的毒副作用(55% VS 40%),但 PFS 并无差异。其中,Onartuzumab 和安慰剂组 c-Met 表达阳性组患者的 PFS 分别为 5.95 月和 6.8 月。   

        3. ABT-700   

        一种抗 c-Met 抗体。临床前研究显示,ABT-700 可以显著移植瘤模型的 MET 扩增。

        I 期试验显示,ABT-700 对 MET 扩增表型晚期实体瘤患者有很好的耐受性、且抗肿瘤效果明显。另一项 I 期小样本试验显示,相比持续化疗,ABT-700 可以延长患者的 PFS。有趣的是,MET 扩增表型仅存在于转移性或复发性肿瘤组织,并不存在原发性肿瘤组织中。

        免疫治疗

        肿瘤免疫治疗是一种新型治疗策略。黑色素瘤免疫治疗的成功,使得免疫治疗推广到胃癌治疗领域。程序性细胞死亡 -1 受体(PD-1)及其配体(PDL-1)在免疫御癌过程中扮演了不可或缺的角色。

胃癌免疫治疗中单抗的作用机制如图 5 所示。
                             图 5. 胃癌免疫治疗中单抗作用的示意图

          1. Nivolumab

           Nivolumab 是 PD-1 受体的高亲和性抑制剂。不幸的是,I 期 Nivolumab 试验虽将胃癌患者纳入研究,却未将其纳入有效性分析。

          2. Pembrolizumab

         Pembrolizumab 单抗可通过封闭 PD-1 受体阻止 PD-1 和 PDL-1(或 PDL-2)的结合。 IB 期试验显示,Pembrolizumab 对肿瘤组织 PDL-1 表达阳性的复发 / 转移胃癌有很好的抗肿瘤活性和安全性。Pembrolizumab 治疗 8 周后 ORR 为 22%,6 个月 PFS、OS 为 24%、69%。

         3. MEDI4736

         抗 PDL-1 药物 MEDI4736 对胃癌有很好的治疗效果。目前,MEDI4736 联合 Tremilumumab(抗 CTLA-4 药物)的 1b/2 试验仍在进行中。

         可能在不久的将来,免疫治疗可能成为晚期 / 转移胃癌的一个治疗选择。

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