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2015年12月25日,混合类固醇有望缓解结直肠癌患者化疗的静脉疼痛  

2015-12-25 17:38:42|  分类: 校园、教育 |  标签: |举报 |字号 订阅

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         结直肠癌是世界范围内发病率和死亡率最高的疾病之一,通过静脉输注奥沙利铂广泛用于结直肠癌的治疗。FOLFOX(奥沙利铂 +5- 氟脲嘧啶 + 亚叶酸)、CapeOX(奥沙利铂 + 口服卡培他滨)和 SOX(奥沙利铂 + 口服 S-1)是转移性结直肠癌患者的一线治疗方案。
          静脉疼痛是接受奥沙利铂治疗的结直肠患者最大的困恼之一,日本一项评价奥沙利铂(130 mg/m2)安全性和有效性的临床研究显示,接受外周静脉输注奥沙利铂治疗的患者中,约 24% 出现了疼痛、肿胀或其它症状(≥ 1 级),注射部位的反应如静脉疼痛在奥沙利铂说明书中也有记载。

          但目前没有临床研究报道确切的解决方法,Matsuyama 等通过病例报道建议添加低剂量(1.65~3.3 mg)地塞米松联合奥沙利铂溶于 5% 葡萄糖溶液进行输注,能够预防静脉疼痛且不会减弱抗肿瘤效果。Anami 等则发现静脉炎和静脉疼痛与溶液的 PH 值有关。

        日本大阪大学的 Hata 教授和日本癌症基金会的 Honda 教授近日联合在 Cancer Chemother Pharmacol 上发表了一项针对结直肠癌化疗患者静脉疼痛治疗的 II 期临床试验(APOLLO)结果。

         研究是一项联合了 10 所日本本土机构进行了一项单盲、随机 II 期临床研究,评估奥沙利铂联合类固醇治疗预防静脉疼痛的效果。研究纳入 20 岁以上病理确诊为结直肠癌的患者,纳入标准包括:未接受过化疗、未接受止痛治疗、体力状态(PS)评分为 0~1、主要器官无严重损伤、实验室检查结果达标。

         患者随机分入 A 组(CapeOX/SOX 联合类固醇)和 B 组(单独使用 CapeOX/SOX),按着 PS(0 或 1)、治疗方案(CapeOX 或 SOX)、分子靶向药物(贝伐单抗、西妥昔单抗或无)、术后辅助治疗过程中是否复发以及来源对患者进行分层。

          CapeOX 方案包括第一天静脉输注 2 小时奥沙利铂(130 mg/m2),随后一天两次卡倍他滨(1000 mg/m2)持续 14 天,3 周一个循环。SOX 方案包括第一天静脉输注 2 小时奥沙利铂(130 mg/m2),随后口服 S-1(40~60 mg/m2)一天两次持续 14 天,3 周一个循环。

          A 组患者会额外接受类固醇治疗,将 1.65 mg 地塞米松混合奥沙利铂溶于 250 mL 5% 葡萄糖溶液,静脉输注 2 小时。B 组输注操作一致,但不加入类固醇,若 B 组患者出现静脉疼痛,则在接下来的治疗中允许加入类固醇。

         疼痛程度分别依据不良反应通用术语标准(CTCAE)和疼痛评估量表(VRS)评价。CTCAE 将疼痛分为 1~3 级:1 级,轻微疼痛;2 级,中度疼痛,影响工具性日常活动;3 级,剧烈疼痛,影响个人自理能力。VRS 将疼痛分为 4 级:1 级,轻度疼痛;2 级,中度疼痛;3 级,重度疼痛;4 级,剧烈疼痛。

         初级终点为发生 2 级以上的静脉疼痛,每 3 周记录一次患者疼痛程度。疗效终点为特定部位的应答率和治疗失败(TTF)的时间,应答率包括完全应答和部分应答,TTF 指从治疗起始时间至首次疾病进展、退出实验或死亡的时间。

          2010 年 9 月至 2012 年 4 月共计募集 53 例患者,其中 A 组 26 例,B 组 27 例,A 组之后有 2 例脱出,B 组 2 例脱出、1 例死亡,最终两组各有 24 例完成整个研究。B 组中有 5 例患者在第二个化疗周期加入了类固醇,8 例患者在第三个化疗周期加入类固醇,8 例患者在第四个化疗周期加入类固醇。

          两组奥沙利铂的平均浓度为 200 mg,卡倍他滨平均浓度为 3000 mg/ 天,S-1 的平均浓度在 A、B 组分别为 120 mg/ 天和 100 mg/ 天。

         治疗安全性

         A 组和 B 组发生 CTCAE 标准 2 级以上静脉疼痛的患者分别占 33.3% 和 56%,相对风险为 0.6;发生 VRS 标准 2 级以上静脉疼痛的患者分别占 50% 和 64%,相对风险为 0.78。

         治疗血液毒性轻微,3 例患者发生 3 级以上嗜中性粒细胞减少,其中 A 组 1 例,B 组 2 例。最常见的不良反应为血红蛋白减少(n = 28),但未见 3 或 4 级血红蛋白减少。

         周围感觉神经病变是非血液毒性事件中最常见的不良反应(n = 36),两组各有 1 例发生 3~4 级病变。其它非血液毒性反应非常轻微,且两组严重不良反省没有显著性差异。

         治疗有效性

         A 组和 B 组的治疗应答率分别为 62.5%(n = 15)和 64%(n = 16),疾病控制率相同,中位 TTF 分别为 4.7 月和 4.5 月,死亡率分别为 29.2% 和 32%。

         类固醇有望预防静脉疼痛发生

         由于样本较少且监测周期较短,该研究中两组初级终点无统计学差异,但仍得到一些提示性结果:使用类固醇组 3 级以上静脉疼痛发生减少且未影响治疗效果,2 级以上静脉疼痛发生风险使用类固醇组较未使用组降低。使用类固醇能够提高溶液的 PH 值,有助于减少静脉疼痛的发生。

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