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2015年02月20日,BMJ综述:癌症诱发的骨痛  

2015-02-20 18:34:08|  分类: 肿瘤诊治消息 |  标签: |举报 |字号 订阅

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         来源:丁香园 

癌症引起的骨痛是最常见的疼痛类型,1/3出现骨转移的病人会表现为骨痛。根据尸检结果以及骨转移导致疼痛频率的知识,可以推测在英国癌症诱导骨痛的发生率约为每年30000例。
       随着癌症治疗的改善,这意味着许多病人即便发生转移也可以存活几年,因此癌症诱发的骨痛会较以往进一步提高。目前认为癌症诱导的骨痛是最难治疗的疼痛,因为它常与荷重和运动有关。毫不奇怪,这会影响病人的日常功能和和情绪,甚至可能因此入院。
       由于癌症诱发的骨痛很常见,临床医生经常会遇见病人出现爆发痛的情况。识别爆发痛并给予适当的治疗,并对这方面治疗有较深刻的认识,这些对医生来说都非常重要。英国的KaneCM医生在 BMJ杂志上发文,就癌症诱发的骨痛从概念、发病机制以及治疗几个方面进行了讨论。
       什么是癌症诱导的骨痛?
       癌症诱导的骨痛是一种特殊的疼痛状态,与炎症和神经病理性疼痛既有相同也有不同。最重要的变化是骨平衡的变化,导致外周和中枢神经系统不良事件。健康骨的成骨细胞和破骨细胞受到调节维持骨吸收和骨形成的平衡,这一过程主要通过RANKL完成。出现骨转移时,RANKL表达增加,破坏骨形成和骨吸收的平衡过程,破骨细胞活性增加,出现骨损害。
        癌细胞也能刺激局部炎症介质产使微酸环境化,酸化环境使骨髓和骨基质中的外周神经末梢更加敏感。当癌症侵蚀神经末梢,导致包含有炎症性和神经性的混合性痛,这种混合性痛会导致脊髓过度兴奋,产生持续疼痛,运动时对疼痛格外敏感。
        哪些人会出现癌症诱导的骨痛?
        只要癌症转移至骨,任何地方都可以出现骨痛,最常诱发骨痛的癌症包括前列腺癌、乳癌、肺癌和淋巴瘤。最常见的转移位置是脊柱、骨盆、长骨和肋骨。尸检显示高达70%死于癌症的病人会有骨转移。骨转移在身体多个部位都可出现。

但是不是所有骨转移的病人都会出现疼痛,一项大型研究显示只有1/3的病人会出现有症状的骨痛。仍不清楚为什么这些骨转移可以产生疼痛而其它骨转移却不会。
       癌症诱发的骨痛的临床特征是什么?
       对2011名病人的调查研究显示癌症诱导的骨痛是恼人的、痛苦的、终日不使人安宁的。疼痛通常表现为混合性的基础性疼痛,当运动或负荷时加重,伴有阵发性加重。在一项欧洲观察性研究中,共1000名癌症患者,85.5%病人报告有疼痛阵发性发作。运动相关的疼痛加重会极为影响病人的功能和日常活动。
        癌症诱导的骨痛最常表现为下背部、骨盆、长骨和肋骨疼痛,是癌症诱发的骨痛的特征,或是提示以往曾治疗过的病人复发的表现。所以不论病人是否有活动性癌症,在上述部位存在持续性疼痛时医生要警惕骨转移的可能性。检查结果通常是非特异性的,只表现为转移位置的压痛或与运动有关的疼痛。
         骨转移会削弱骨的强度,即使偶尔的运动、蹦跳或摔倒就会导致病理性骨折。脊柱疼痛提醒医生注意脊柱压缩性骨折,特别存在感知功能受损、腿部力量减弱或膀胱和肠道功能改变。即便没有警示症状,这类病人也应进行充分的神经学检查,进行MRI检查的门槛很低。
         即使轻度怀疑,也应向病人的肿瘤医生咨询,回顾性队列研究显示诊断脊髓受压时如果病人能够行走与总生存有关,也与治疗后行走的能力有关。早期诊断和治疗脊髓受压能明显改善病人生活质量。
         癌症诱导的骨痛初始应当怎样治疗?
         治疗的第一步是简单的治疗,可以由非专家进行,而转诊进行专业治疗如放疗或双磷酸盐治疗随时可以进行。如果初起治疗无效,就应考虑对持续疼痛的病人转诊,或是对尽管治疗但疼痛迅速加重的病人转诊,对鸦片类药物产生毒副反应的病人也要转诊,或是病人有病理性骨折或脊髓受压时也要考虑转诊。
         非药物干预
         治疗癌症诱导的骨痛最重要的方面是鼓励病人自我治疗进行非药物干预。对1000名欧洲癌症病人的观察性研究显示运动时产生疼痛的病人,很多都有骨转移,43%病人经过非药物干预可以缓解疼痛,常用的方法是休息或睡眠。行为调整,如避免过多运动,提供合适的运动辅助工具(如拐杖、助行架),都有助于维持病人日常功能和生活。
         WHO疼痛阶梯
        对疼痛病人来说,主流治疗方法是WHO的缓解癌痛,也就是大家熟知的阶梯止痛。观察性研究显示73%的病人根据指南治疗可以获得充足的止痛效果,但仍有一小部分病人尽管接受了强阿片类药物治疗,但疼痛控制仍不满意。
WHO阶梯治疗的第一步是非阿片类止痛剂,如扑热息痛或非甾体类抗炎药。虽然一些病人对非处方止痛药有效,但系统回顾检查了扑热息痛对癌痛的有效性,结果显示耐受性虽然好,但获益并不明显,尤其是与强阿片类药物合用时。
         非甾体抗炎药在癌症诱导的骨痛治疗中通常较其它疼痛治疗更有效,因此有理由假设此类疼痛大部分由炎性成分介导。2012年一项研究显示在癌痛治疗时强阿片类药物中加入非甾体抗炎药可以有部分获益,但证据有限也很弱。
        关于非甾体抗炎药的副作用也有许多关注,但这项研究中并示显示加入非甾体抗炎药后附加的损害。这项研究也未就癌症诱导的骨痛进行亚组分析,因此不支持非甾体抗炎药对癌症诱导的骨痛格外有益这一观点。
        WHO阶梯治疗的下一步是使用弱阿片类药物,研究显示曲马多和可待因治疗癌痛时获益非常有限,但却伴有非常显著的恶心、呕吐,尤其与芬太尼合用时。这些研究的作者没有报告患有骨转移的病人的比例。因此临床上常常越过这一步直接使用低剂量强阿片类药,如果非阿片类止痛药无效时。
        强阿片类药
          强阿片类药为癌症诱导骨痛病人治疗的基础用药,英国国家健康和优质治疗委员会发表了指南,指导如何开始和使用强阿片药物进行姑息治疗。这个指南并不是特殊针对癌症诱导的骨痛,但治疗原则是直接相关的。
         几个小型随机对照试验发现缓释和即吗啡在有效性和副作用方面没有不同,决定使用哪种剂型需病人与医生共同商议决定。几种不同的强阿片类药物的制剂都可应用。一项meta分析显示吗啡与其它强阿片药相比在有效性上没有不同。根据一项研究,强阿片药物使大约75%病人疼痛控制良好。这项研究中依旧没有亚组分析癌症诱导的骨痛。
        英国NICE推荐口服药物治疗者,吗啡为优选药物。吗啡与羟考酮相比,治疗强度与副作用相似。经皮阿片(芬太尼或丁丙诺啡)较少产生便秘。开始阿片滴定治疗后若疼痛控制仍不理想或治疗失败应进一步咨询专家。治疗爆发痛通常不满意,因为这种疼痛通常只持续5分钟,多为运动相关,一半病人15分钟内改善,因此治疗非常具有挑战性。
           一项 meta分析对快速起效芬太尼制剂进行研究,发现其治疗爆发痛明显优于口服吗啡。同口服吗啡相比,治疗后10分钟和15分钟仍需要治疗的数目是18和12,这意味着12人接受快速起效芬太尼治疗后15分钟,只有一人获益,而吗啡则同。
          由于此制剂花费增加,现在建议使用即释吗啡作为优选治疗,如果疗效不佳再试用快速起效芬太尼制剂。由于研究中病人都已使用阿片类药物作为基础用药,因此副反应定量很困难。便秘是最常见的阿片治疗副反应,治疗同时应给予缓泻药物处理。
        其它药物干预
        辅助性药物如抗抑郁药和抗癫痫药可能增加止痛药作用,并具有靶向神经性疼痛的作用。2011年一项系统回顾对与阿片合用的治疗癌痛的这类药物进行了检测,对于疼痛中有神经性疼痛成分的病人的疼痛评分有中度减少,但副作用明显增加。通常在4-8天内可见到获益,超过这段时间后就不会继续改善,结论仅供参考。
       虽然动物研究中显示加巴喷汀对癌症诱导的骨痛有重要的止痛作用,但没有证据表明这类药物在人类一样发挥作用。现在没有证据支持使用甾体类药物治疗癌症诱导的骨痛,二项随机对照研究显示对癌症没有持续作用。利多卡因贴片并不会全身吸收,无充分证据支持用其治疗癌症诱导的骨痛。
         还有哪些治疗选择呢?一旦开始进行治疗,就需要进一步治疗维持功能和生命质量。
        放疗
         放疗可以明显减少骨痛,是最有效的治疗癌症诱导的骨痛的方法,病人如果是明确癌症诱导的骨痛应当尽快转诊。比较单次剂量放疗和多次剂量放疗发现二者无明显差别。二种方法都可在60%的病人改善疼痛,25%疼痛完全消失。这意味着单次剂量放疗有效,即便对非常脆弱的病人来说也是可以耐受的。
            在一个包括850人的随机试验中,大部分病人初始对放疗有反应,但疼痛会复发,28%病人在2个月后重新放疗仍可以缓解疼痛,这有助于改善生活质量。
        放射性同位素治疗
         病人转诊进入专科治疗,有机会接受内分泌治疗和化疗,同时也有机会接受放射性同位素治疗。大部分证据来源于前列腺癌,显示放射性同位素能缓解疼痛1-6个月,不增加止痛药物的使用量,但是严重的副反应常见,如白细胞减少、血小板减少。
       双磷酸盐
       双磷酸盐如帕咪磷酸盐、唑来磷酸可用于骨转移减少骨痛和骨事件。这类药物主要抑制破骨细胞功能。通常来说这类药物用于阻止骨相关事件,减少乳癌、前列腺癌、肺癌和多发性骨髓瘤引起的疼痛。英国NICE只推荐早期使用双磷酸盐治疗乳癌相关的骨痛。NICE建议当姑息性治疗和放射治疗使用后,这类药物可以用于肺癌和前列腺癌。
        随机对照试验显示双磷酸盐能在数年内持续降低乳癌疼痛评分,尽管前列腺癌疼痛评分随时间逐渐提高,但双磷酸盐组与安慰剂组相比仍显示其利于减少骨痛。一项大型试验中前列腺癌骨痛病人随机接受单次伊班磷酸治疗或是单次放疗,4周总反应率分别为49%和53%, 12周时一样无差别。这意味着放疗和双磷酸盐治疗是同等有效恰当的干预手段。
        2002年一篇Cochrane综述检测了双磷酸盐对癌症诱导的骨痛的作用,并计算出治疗后4周、7周和12周时需要治疗数为11。文章总结虽然证据支持使用双磷酸盐,但不应作为一线治疗,这一点与NICE的推荐一致。由于多发性骨髓瘤导致骨痛的病人,综述显示在疼痛治疗上可以从双磷酸盐治疗上获益。
         狄诺塞麦
         狄诺塞麦是一种新型制剂,主要抑制RANKL,临床试验显示减少骨骼相关事件中明显获益。一项随机对照试验中招募了乳癌病人,表现为轻度骨痛。同接受唑来磷酸治疗者相比,接受狄诺塞麦治疗者中位进展到出现中度或重度疼痛时间明显延迟,但在晚期接受止痛治疗上二组无明显差别。
        干预治疗的程序
        如果病人接受阿片类药物治疗后仍有复杂的癌症诱导的骨痛,要考虑放疗或双磷盐治疗或转诊至疼痛治疗专门机构。有证据支持对使用高剂量鸦片治疗难治性疼痛的病人鞘内植入可以减少疼痛改善生存。
        手术
         如果病人PS评分尚可,可考虑预防性手术以缓解癌症诱导的疼痛。一项随机试验显示经皮稳定下肢长骨可以明显减少疼痛。一旦病理性骨折发生,骨科干预能稳定骨折。
         其它治疗
        尽管没有足够证据支持,但也可以考虑其它治疗。在一项Cochrane综述中表明针灸治疗显示对癌性疼痛有效,但证据不充足。经皮电神经刺激(TENS)的治疗证据也不充分,一项小型试验中显示TENS可以减少运动时的疼痛评分。病人应当意识到非药物治疗的好处,也许可以自行采取一定措施进行治疗,那么TENS就有一定的应用价值。

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