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2015年03月31日,培美曲塞可使间变淋巴瘤激酶重排的肺腺癌患者生存获益  

2015-03-31 22:04:34|  分类: 肿瘤诊治消息 |  标签: |举报 |字号 订阅

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培美曲塞是胸腺嘧啶合酶(TS)和其它叶酸依赖酶的抑制剂,上述酶参与嘌呤和嘧啶合成。该药获批与顺铂或卡铂联合一线治疗非鳞癌非小细胞肺癌(NSCLC),或是单药二线或维持治疗。与其它细胞毒药物相比,该药耐受性好、毒性低,病人容易接受治疗。

大约2%-7%的NSCLC病人有间变淋巴瘤激酶(ALK)重排。ALK重排与几种癌症的发病机制有关,与腺癌的发生有关,与不吸烟或轻度吸烟者有关,也与发病年龄轻有关。

最近III期随机临床研究显示克唑替尼靶向ALK的有效性,该药是酪氨酸激酶抑制剂,中位PFS为7.7个月,反应率65%。但是标准化疗在ALK阳性NSCLC病人中的活性尚未确立。

2个小型回顾性研究报告ALK阳性与阴性病人相比,含培美曲塞化疗可延长PFS,增加反应率。另一个前瞻性研究也显示ALK阳性病人反应率可达29%,远高于普通肺腺癌病人12.8%的反应率。但最近另一项回顾性研究却发现培美曲塞单药或是与铂剂联合治疗ALK阳性或野生型的病人,其PFS相似。

为了确定ALK重排阳性是否对培美曲塞更敏感,韩国的Jae Cheol Lee博士在Clin Lung Cancer杂志上发表了一项回顾性分析,探讨ALK阳性和野生型病人接受含培美曲塞方案的治疗后的临床结果。

2010.01-2014.03期间进展期肺腺癌病人并接受培美曲塞治疗,证实存在间变淋巴瘤激酶(ALK)重排或是存在表皮生长因子受体(EGFR)突变或是鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变。根据遗传学改变分析含培美曲塞治疗的临床结果。

共442名病人,52人ALK易位,188人EGFR突变,34人KRAS突变,168人野生型。平均年龄57±11岁,ALK阳性和EGFR突变组女性为主。培美曲塞+铂联合治疗作为一线治疗,培美曲塞单药作为二线及以上治疗。ALK阳性组反应率和中位PFS都高于其它组,当培美曲塞单药治疗时,生存获益更明显。

基因突变病人靶向治疗的有效性已得到证实,但细胞毒对有突变病人的有效性仍有争议。这项研究显示ALK重排阳性肺腺癌可以从培美曲塞治疗中获益。

ALK抑制剂如克唑替尼和色瑞替尼对ALK阳性重排的肺癌病人高度有效,克唑替尼2011年获FDA批准可用于临床,NCCN指南推荐是ALK阳性肺癌的一线选择。但该药在许多国家并没有医保覆盖,病人很难支付高额费用,仍需选择化疗药物作为一线治疗。

培美曲塞是一个多靶点抗叶酸药物,可以损坏核苷酸合成酶,抑制肿瘤,此外该药安全性很好。所以如果ALK阳性肿瘤对培美曲塞更敏感,该药就应优先用于治疗不能接受克唑替尼治疗的病人。

以往的研究显示含培美曲塞的方案治疗ALK阳性NSCLC病人的临床结果很有争议。在这顶研究中培美曲塞治疗ALK阳性NSCLC的反应率和PFS好于其它组病人,PFS大约为8-9个月,远超过其它组的4个月,反应率26.9%,也明显高于其它组。

有趣的是培美曲塞与其它化疗药联合时仅能改善ALK野生型的结果,对ALK阳性者无改善作用。该项研究中培美曲塞联合其它药物一线治疗时PFS为5.9个月,EGFR突变者培美曲塞单药治疗反应率9%,联合其它药物时达25%。似乎培美曲塞联合治疗时减少了ALK野生型和阳性组间反应率和生存的不同。

该研究中243人从未吸烟,从不吸烟的ALK阳性者可能对培美曲塞更敏感,这种关系同以往的III期试验结果一致,该试验比较顺铂+培美曲塞和顺铂+吉西他滨,从不吸烟者中位生存时间5.9个月,长于吸烟者。所以吸烟应当是重要的影响治疗方案选择的因素。

在不同的研究中什么因素导致ALK阳性肺癌治疗结果不同并不清楚,种族可能是重要的原因,亚洲人可能治疗结果会更好,但需要进一步确认。几项研究报告TS的表达水平与培美曲塞敏感性负相关,组织学情况与TS水平相关,但目前ALK重排阳性与TS表达水平的关系仍有争议。

总之间变淋巴瘤激酶重排阳性病人接受含培美曲塞方案治疗,反应率更高,PFS更长,这意味着克唑替尼无效或不能使用克唑替尼进行治疗时,培美曲塞对ALK阳性肺腺癌病人应当优先考虑作为二线治疗使用。

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