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日志

 
 

2015年05月07日,间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌诊治进展及全程管理  

2015-05-07 19:36:19|  分类: 校园、教育 |  标签: |举报 |字号 订阅

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随着肿瘤治疗技术的进步和治疗手段的丰富,肿瘤患者的生存已大大改观,部分肿瘤业已进入慢性病范畴,故肿瘤患者全程管理的理念应运而生。

肿瘤全程管理应涵盖从患者确诊。医师根据患者和治疗药物及技术等多种因素对其制订长期系统的个体管理计划,一直到患者生命终结的全过程。对于预后凶险、生存期短的晚期非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer,NSCLC),近年驱动基因研究和分子靶向个体化治疗的进展使生存期已超过3年或更长。

随着驱动基因研究的推进,表达间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因和棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubuleassociated protein like4,EMIA)融合基因的NSCLC亦已成为具有独特基因组学表达特征的恶性肿瘤,这类患者的诊断识别乃至治疗同样需进行全程管理。

1.ALK阳性NSCLC的临床病理特征与诊断:ALK是一种受体酪氨酸激酶,与白细胞酪氨酸激酶(leukocyte tyroslne kinase,LTK)属于同一亚家族,均为胰岛素受体(IR)超家族成员。ALK主要表达于发育中的中枢和外周神经系统,而在成人中的表达比较低,说明ALK对神经系统的正常发育和功能发挥了作用。虽然ALK的正常生理功能尚未完全阐明,但因其与血液、间质和实体三大类型肿瘤有关,ALK在肿瘤学方面的作用受到了广泛关注。

1994年ALK首次以融合蛋白核磷蛋白.间变性淋巴瘤激酶(nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase,NPM-ALK)的形式在间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)细胞系中被发现。NPM-ALK由t(2;5)(p23;q35)染色体易位造成。

目前在多种恶性肿瘤中已有超过20种不同的ALK易位,包括ALCL(发生率为60%-90%)、炎性肌纤维母细胞性肿瘤(发生率为50%-60%)、NSCLC(发生率为3%-7%)、结直肠癌(发生率为0-2.4%)、乳腺癌(发生率为0-2.4%)和其他发生率很低的恶性肿瘤。EMLA-ALK融合基因由EML4基因与ALK基因形成,于2007年在NSCLC的临床存档标本和细胞系中发现。EMIA-ALK融合变异体具有高度的致癌性,可导致转基因小鼠产生肺腺癌,因此证实ALK融合基因为NSCLC的驱动基因之一。

总体而言,ALK融合基因在NSCLC中的表达率约为5%,东亚裔与高加索裔患者无明显差异;年龄<60岁、不吸烟的肺腺癌患者EMIA-ALK融合基因表达率较高,且如果该患者不伴有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变、K-ras突变、人表皮生长因子受体2突变或p53突变,ALK融合阳性的比例能够达到25%。

另一方面,从病理学形态而言,在印戒细胞癌和实性腺癌中,ALK的发生率分别为46. 2%和8%,均高于其他类型的肺腺癌,大部分存在ALK融合基因的NSCLC均为含黏液成分的腺癌,这一特征与EGFR突变型肺癌略有不同。

随着ALK阳性NSCLC越来越受重视,2013年由中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)制订的中国ALK阳性NSCLC诊断专家共识,与中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会制订的中国EGFR基因突变和ALK融合基因阳性NSCLC诊断治疗指南,规范了中国ALK阳性NSCLC的诊断,同时推荐所有含腺癌成分的NSCLC均应接受ALK融合基因的检测,将Ventana免疫组织化学(IHC,瑞士Roche公司)、雅培分离探针荧光原位杂交(美国Abbott公司)、逆转录聚合酶链反应法(厦门艾德生物医药科技有限公司)均确定为ALK阳性NSCLC的诊断方法,任意1种方法阳性即可诊断ALK阳性NSCLC,且3种方法可相互验证,为我们的临床诊断提供了详实的指导意见。

在2014年美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中,也将ALK检测列为1类推荐,并推荐了更为宽泛的检测适宜人群,其中非鳞癌患者应常规检测ALK,而鳞癌患者亦可考虑行ALK检测(尤其是不吸烟、活检标本小或混合组织学类型的患者,诊断方法则还是推荐分离探针FISH(美国Abbott公司)。

对于ALK阳性NSCLC患者,之前诊断的金标准为FISH分离探针。但是,由于ALK蛋白表达与ALK融合基因存在高度相关性,越来越多的研究证实了IHC,特别是加入Optiview扩增技术的VentanaIHC在诊断ALK阳性NSCLC中的重要地位。2014年的欧洲肺癌大会公布了一项研究,在1 320例NSCLC患者中,Ventana IHC与FISH的吻合率达到了85%,阳性一致率为95%,阴性一致率为83 %。提示Ventana IHC可作为ALK阳性NSCLC可靠的诊断方法之一。

2.克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC研究进展:克唑替尼(crizotinib)是一种ATP竞争性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,可特异靶向抑制ALK激酶,此外还可抑制c-MET和ROS1等信号通路。对于EMIA-ALK融合基因表达阳性的晚期NSCLC患者而言,克唑替尼的疗效显著优于传统化疗。

Kwak等在2010年报道了克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的I期临床研究结果,结果显示,82例ALK阳性晚期NSCLC患者的中位治疗时间为6.4个月,客观缓解率(objective response rate,ORR)为57%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为90%,6个月的无进展生存(progress free survival,PFS)率为72%,且不良反应轻微。

基于该研究结果,在2012年的第2版NCCN指南中,推荐克唑替尼作为ALK阳性NSCLC患者的标准治疗。随后,美国食品药品监督管理局(Food and DrugAdministration,FDA)也批准了克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗,成为为数不多的基于非Ⅲ期临床研究结果即获得批准上市的药物。

随后进行的PROFILE 1007是一项国际多中心、随机、开放Ⅲ期临床研究,研究自2010年2月到2012年2月筛选4967例患者,并最终入组了21个国家、105个中心的347例ALK阳性复治晚期NSCLC患者,随机给予克唑替尼或化疗(培美曲塞或多西他赛)治疗,主要终点为PFS,次要终点为总生存时间(overall survival,OS)、ORR和不良反应等,其中克唑替尼组患者173例,化疗组174例。

克唑替尼组和化疗组患者的中位年龄分别为51岁和49岁;两组患者不吸烟的人数分别占62%和64%;181例患者为高加索人群,157例为亚洲人群;共有227例患者出现肿瘤进展或死亡。克唑替尼组的PFS时间(7.7个月)显著长于化疗组(3.0个月,P<0.001),ORR(65%)也显著优于化疗组(20%,P<0.001)。

在ALK阳性晚期NSCLC患者中,培美曲塞治疗的中位PFS时间(4.2个月)优于多西他赛(2.6个月),提示ALK阳性患者可能接受培美曲塞治疗疗效显著。克唑替尼组和化疗组患者的中位OS分别为20.3个月和22.8个月(P=0.54)。化疗组在进展后有112例(64%)患者在后续治疗中接受了克唑替尼治疗,过多的交叉使用克唑替尼可能与两组患者OS无显著差异有关。

在不良反应方面,共343例患者进入PROFILE1007研究安全性分析,克唑替尼组主要的不良反应为视觉异常、腹泻、恶心和呕吐等。化疗组主要为乏力、脱发和血液学毒性等,但多数患者为1-2级毒性作用。两组患者3-4级不良反应发生率相当。其中,克唑替尼组发生3-4级治疗相关不良反应最高的是转氨酶升高,占患者的16%。克唑替尼组和化疗组因治疗相关不良反应中断治疗的患者比例分别为6%和10%。

PROFILE 1007研究比较了两组患者的生活质量情况,恶性肿瘤患者生命质量测定量表EORTCQLQ-C30和LC-13量表分析结果显示,克唑替尼组较化疗组显著改善了患者的生活质量,无论是患者的社会功能、情感功能、角色功能和认知功能均较化疗组显著提高。

PROFILE 1007是第1项在ALK阳性晚期NSCLC患者中进行的随机Ⅲ期临床试验,其首次证实克唑替尼二线治疗在延长ALK阳性NSCLC患者的PFS方面优于标准化疗。除此之外,在克唑替尼一线与含铂化疗头对头比较的2个Ⅲ期临床研究PROFILE 1014和PROFILE 1029中,均以培美曲塞+铂类作为对照组,分别计划入组约343例和200例初治ALK阳性NSCLC患者,主要研究终点均为PFS。其中,PROFILE 1014研究的结果已在2014年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会上作了报告。

克唑替尼组和化疗组中位PFS时间分别为10.9个月和7.0个月(HR=0.454,P<0.001);ORR分别为74%和45%(P<0. 001)。由于化疗组109例患者在疾病进展后交叉到克唑替尼组,中位OS在两组间差异无统计学意义(HR =0. 821,P=0.180)。克唑替尼组常见的不良反应为视觉和消化道症状。结论认为,晚期ALK阳性未经治疗的肺癌患者应接受克唑替尼标准治疗方案一线治疗。此项研究为巩固克唑替尼在ALK阳性肺癌中的标准治疗地位提供了高级别循证医学依据。

3.ALK阳性NSCLC克唑替尼耐药后策略:与其他靶向TKI类药物相似,虽然针对ALK阳性患者克唑替尼的疾病控制率可高达90%,却仍有克唑替尼初治即无效者,即原发耐药。目前原发耐药机制并不完全明了,考虑ALK阳性肿瘤同样存在异质性,即表现为ALK阳性的肿瘤细胞并非均100%同质存在,仅代表了部分组织或某个器官的分子改变(空间异质性);或ALK的状态仅是某个时间段,而并非接受ALK抑制剂治疗当时的分子改变(时间异质性);或ALK阳性细胞的比例不同也可导致治疗结果的差异(阳性细胞丰度和比例)。

另外,这种基因改变后对分子的空间结构、核酸蛋白功能等影响均需明确的结果进行验证。当然针对肿瘤的异质性,我们可以选择多点、实时、动态组织活检,以期获得更多更全面的肿瘤生物信息,有针对性地制订个体化的治疗方案。

对大多数ALK阳性患者来说,接受克唑替尼治疗后,最初表现出疗效,但最终肿瘤会产生耐药,即获得性耐药。耐药机制可能有激酶域的二次突变(22%-36%)。克唑替尼的二次突变耐药机制与伊马替尼更为接近,具有耐药突变的多样性,包括L1196M看家基因突变,C1156Y、G1202R、S1206Y、G1269A突变和插入突变1151Tins。

另外,在克唑替尼耐药患者中发现了ALK拷贝数增加。同时,从目前有限的耐药患者中还发现了克唑替尼的其他耐药机制,如其他信号通路的激活,包括激酶c-KIT、EGFR异常活化和K-ras突变。虽然已经确定克唑替尼存在多重耐药机制,但部分患者的耐药机制仍不清楚。

目前,克唑替尼耐药治疗后有2种不同的治疗策略。2014年Ou等报道了ALK阳性NSCLC克唑替尼首次耐药后,持续给予克唑替尼的疗效。在194例克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者中,持续接受克唑替尼治疗组患者的OS(16.4个月)显著优于耐药后即中止克唑替尼治疗的患者(3.9个月)。Cox多因素分析结果显示,克唑替尼持续治疗与患者OS的延长有关(95% CI为0.17-0.42,P<0. 001)。

由于此研究几乎囊括了所有参加克唑替尼早期临床研究患者进展后的数据,因此2014年NCCN第2版重新推荐了ALK阳性NSCLC接受克唑替尼治疗进展后的治疗策略。其中,除了因出现有症状的全身多发转移而判定疾病进展的患者需要改变治疗方案(选用含铂双药化疗±贝伐珠单抗)之外,其余患者均推荐给予局部治疗的同时,继续给予克唑替尼治疗。    

另一项2014年最新公布的数据则提示了另一种治疗策略的可行性。ceritinib是一种口服的二代ALK酪氨酸酶抑制剂。临床前研究显示,与克唑替尼相比,ceritinib对ALK融合基因表达阳性细胞株的IC50值较低。同时,ceritinib对克唑替尼耐药的二次突变ALK融合基因表达阳性的细胞株有效。

在这项I期剂量递增研究中,给予114例ALK阳性的NSCLC患者口服ceritinib,1次/d,50-750 mg/次,其中80例既往曾经接受过克唑替尼治疗出现治疗进展的患者,其总体缓解率为56%(95% CI为45%-67%),与从未接受克唑替尼治疗患者的有效率(62%)相似,但克唑替尼耐药患者的PFS未公布。

ceritinib的不良反应发生率可能略高于克唑替尼,其中恶心、腹泻和呕吐的发生率分别为82%、75%和65%,乏力与谷氨酸转氨酶升高的发生率分别47%和35%。2014年ASCO年会报道了扩展性研究ASCEND-1的结果,曾经有、无克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC均可入组,共有11个国家255例肺癌患者接受ceritinib治疗,中位随访时间为4.5个月,在各线治疗中ORR均超过55%;其中180例患者用药超过18周,中位缓解持续时间达到9.7个月,中位PFS时间为7.0个月。提示在既往接受或未接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者中,采用ceritinib治疗(750 mg/d)具有快速、持续的抗肿瘤活性。

鉴于该试验结果,2014年4月30日ceritinib被美国FDA批准上市,作为克唑替尼耐药后的治疗,为ALK阳性NSCLC带来持续的生存获益。 另一个二代ALK抑制剂alectinib也在克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC中体现出良好的疗效。在2013年世界肺癌大会公布的alectinib治疗克唑替尼失败的ALK阳性NSCLC患者的有效性和安全性研究中,alectinib≥460 mg剂量组的总缓解率为59.5%,47例患者中有24例接受至少120 d的药物治疗。在安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的基础之上,将alectinib 600 mg,2次/d,作为Ⅱ期推荐剂量。alectinib用于治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的全球单臂Ⅱ期研究已经启动,结果值得期待。

在肿瘤全程管理理念指导下,通过分子检测发现ALK阳性NSCLC,以避免失去ALK抑制剂的治疗机会。任何线均可接受一代ALK抑制剂的治疗。耐药后,根据失败模式选择继续一代ALK抑制剂治疗或局部治疗,如果有条件可考虑接受二代ALK抑制剂的治疗,或行再次活检,尽量明确具体耐药机制。另外,一代ALK抑制剂与化疗的顺序,耐药后再次应用是否获益,一代与二代ALK抑制剂的顺序等问题需待进一步临床试验验证。

总之,ALK阳性NSCLC是第一个明确靶点后再发现相应药物(克唑替尼)治疗的疾病,因为积累了EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的经验,克唑替尼耐药后的治疗策略清晰,相应药物进入临床应用快速推进,加之实施全程管理,相信ALK阳性NSCLC患者的预后和生存质量会更好。

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