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2016年02月01日,一篇分分钟了解肿瘤相关认知损害  

2016-02-01 11:37:03|  分类: 肿瘤诊治消息 |  标签: |举报 |字号 订阅

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众所周知,对肿瘤进行化疗、放疗和靶向治疗主要是为了提高患者生存期,但与此同时,这些治疗也会伴随着不良反应,极大影响患者生活质量。

肿瘤相关认知损害(CRCI),指肿瘤患者常在治疗期间或治疗结束后出现的认知功能损害。CRCI 严重影响肿瘤患者治疗后的生活质量,已成为重要的临床问题。

大多数关于 CRCI 研究主要集中在化疗相关的神经损害(「化疗脑」或「化疗雾」),然而,CRCI 在手术、其他辅助治疗等非化疗治疗中亦会出现。有纵向研究发现,近 40% 的肿瘤患者在治疗前即出现 CRCI,近 75% 的肿瘤患者在治疗期间出现 CRCI,而在治疗结束后出现 CRCI 的患者比例为 60%。但是,不同研究报道的 CRCI 患病率仍存在很大差异性。CRCI 在治疗结束后仍可持续存在数月或数年。不过,与神经退行性疾病和卒中等常见神经疾病的认知损害相比,CRCI 严重程度一般较轻。

对于非中枢神经系统肿瘤(非 CNS 肿瘤)患者的 CRCI 研究,目前绝大多数研究主要围绕乳腺癌患者的 CRCI。仅在美国,在 1450 万罹患肿瘤依然生存的患者中,乳腺癌占 22%。在其他类型的肿瘤中,也发现存在 CRCI,但都是小样本研究,仍需要大型纵向队列研究进一步明确在这类肿瘤患者人群中 CRCI 的患病率和临床特征。

Wefei 博士近期发表在 CA 杂志上的研究依据相关研究结果,对 CRCI 的临床特征和病理生理学基本内容进行阐述,并期待能提供潜在的 CRCI 干预策略。

乳腺癌、手术、认知功能

在临床实践中,很少有乳腺癌患者在开始辅助治疗前寻求神经心理学医生评估认知功能。而且,在治疗前评估认知功能很可能徒劳无益,因为很多肿瘤患者在治疗前就已经出现 CRCI。此外,认知功能也受到患者主观认知表现的影响,患者认知症状自我报告中对于情感症状的描述很可能比实际更严重。这也说明了全面有效评估认知和情感功能状况的重要性,不仅需要涵盖客观认知状况,还要包括患者自我报告的 CRCI 和情感功能症状。

CRCI 病理生理学基本内容

虽然有关治疗前出现的 CRCI 尚无一致结论,但客观检查发现,治疗前 CRCI 似乎独立于情绪困扰、疲劳、合并症和手术因素。

关于 CRCI 的发病机制,目前有多种假设机制正在验证中。最近一项动物研究表明,通过降低神经发生的速率、降低脑源性神经营养因子(BDNF)和环氧化酶 2(COX-2)的水平、增加压力相关的参数值以及循环炎性细胞因子的水平,非 CNS 肿瘤足以诱导海马功能障碍。

不过,在人群中进行类似研究有一定难度,因为入组肿瘤治疗前认知研究的患者,并不能代表肿瘤患者人群的随机样本。因此,类似人群研究可能存在一定偏倚。如何确保纳入治疗前 CRCI 研究的人群为无偏倚样本显得尤为重要,这样有助于厘清可能的 CRCI 病理生理学基本内容。

化疗、内分泌治疗、认识

在内分泌治疗期间,认知功能可能会有一定程度的恶化。例如,他莫昔芬治疗已被证实可显著减少患者记忆、语言、视觉空间以及处理功能,而接受他莫昔芬治疗和化疗的患者认知损害更严重。尤其需要指出的是,目前 ASCO 指南已推荐乳腺癌患者进行 10 年内分泌治疗,在这种情况下,CRCI 可能伴随内分泌治疗持续性存在(有待大型设计良好的纵向研究证实)。

肿瘤治疗的晚期效应

正如前文所述,CRCI 可在治疗结束后数月或数年内发生,并可持续数月或数年。有研究指出,与健康人群相比,接受 CMF(环磷酰胺,甲氨蝶呤,氟尿嘧啶)化疗方案治疗 6 个周期后平均生存已 21 年的乳腺癌患者在记忆、处理、执行等功能上均显著更差。也有研究发现,在停止化疗和内分泌治疗后,患者 CRCI 有一定改善。目前尚不能解释,为什么有的患者在停止治疗后会出现 CRCI,而有的患者在停止治疗后 CRCI 得到改善。有研究提出,这或与特定基因型有关。未来的研究需要明确哪些危险因素与 CRCI 相关。

CRCI 病理生理学基本内容

临床前研究

已有多项临床前研究指出,CRCI 潜在的病理生理机制与非靶向的化疗相关。动物研究显示,针对不同细胞生长周期的抑制剂在临床使用剂量下可破坏各种神经生物学过程,导致认知损害。尤其是,许多细胞抑制剂似乎倾向于先损伤神经组织细胞和有丝分裂后的少突胶质细胞。

最近一项大鼠研究显示,细胞抑制剂可能诱导持续性神经炎症,参与髓鞘形成和认知功能障碍。当然,考虑到内分泌治疗对大脑和认知的影响,临床前研究和人群研究还存在巨大差异。在不久的将来,基因在介导 CNS 毒性中的作用会是临床前研究的研究热点。

神经影像学

病理生理上的损害最终表现在大脑的改变、认知功能障碍上。迄今为止,神经影像学研究主要针对乳腺癌患者。乳腺癌患者的核磁共振成像 (MRI)、弥散张量成像 (DTI) 表现出普遍的灰质体积、白质连接性减少。这些新出现的技术有望用于识别哪些患者具有 CRCI 风险,国际认知与癌症特别小组 (ICCTF) 也将推荐进行神经影像学的方法和时机。

干预策略

1. 行为干预

认知康复治疗通过临床注意力训练、记忆训练、计算力训练、思维训练、知觉障碍训练以达到改善患者认知能力、真实世界技能等的目的。

2. 体力活动

动物研究和人群研究均证实,体力活动与改善认知功能相关。体力活动还可减少心理疾病和慢性疾病,如抑郁、睡眠中断、糖尿病和肥胖等,间接改善认知功能。还有研究发现,体力活动具有神经保护作用。更重要的是,动物研究发现,体力活动改善乳腺癌治疗后的认知功能。人群研究也发现,瑜伽、气功和太极拳可改善乳腺癌患者的处理、记忆、执行功能,提高生活质量。

3. 神经调节干预

以认知神经科学为基础的干预研究提供了改善认知功能障碍的新颖的,非侵入性途径。神经反馈治疗是借助于脑电生物反馈治疗仪将大脑皮层各区的脑电活动节律反馈出来,并对特定的脑电活动进行训练,通过训练选择性强化某一频段的脑电波以达到预期的治疗目的。一项乳腺癌患者人群研究显示,脑电图(EEG)神经反馈治疗对患者主观认知功能具有阳性影响。

重复经颅磁刺激(rTMS)是通过线圈产生高磁通量磁场无衰减地穿过颅骨,对神经结构产生刺激作用,不仅可改善多种临床症状如睡眠障碍、焦虑障碍、抑郁症等,还可以提高患者的记忆力、认知功能。rTMS 已被 FDA 批准用于治疗抑郁,但它也被研究者用于改善认知功能。虽然 rTMS 在其他人群中已被证实具有改善记忆和注意力损伤的功能,但目前尚无评估 rTMS 用于治疗 CRCI 的疗效的研究。

4. 药物治疗

目前,还几乎没有药物被证实可以有效减少或预防 CRCI。精神兴奋剂如哌甲酯、右哌甲酯、莫达非尼等仍存在诸多争议,目前尚无法证实这些药物的疗效。另一种治疗阿尔茨海默症的药物多奈哌齐在临床前研究中有不错表现,但其疗效仍未确定,目前仅有 2 项小型研究已发表,但结果互相矛盾。此外,还有其他一些药物正在进行动物研究。不论动物研究结果如何好,还都需要严格的大样本临床研究来评估这些可能用于治疗 CRCI 药物的疗效。

总结

CRCI 是成人非 CNS 肿瘤患者进行全身抗肿瘤治疗后发生的一种常见不良反应。CRCI 相关研究多集中在乳腺癌患者人群中,但其他肿瘤患者人群中也常见 CRCI。临床观察性研究已阐述 CRCI 认知损害的典型特征,并指出了 CRCI 的早期发生率(发生率从 17% 到 70% 以上不等),还发现潜在的临床危险因素、患者危险因素。研究还发现,CRCI 直接影响患者的生活质量,导致医疗和社会成本增加。

最近,多种临床前研究和神经影像学研究已开展,以期发现 CRCI 病理生理机制。可以预料,在该领域进行持续性的研究将有助于开发药物的和行为的干预策略以预防、减少甚至消除此类不良神经毒性。

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