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2016年03月08日,Lancet:抗血管生成治疗研究进展--主要类型肿瘤  

2016-03-08 13:31:20|  分类: 校园、教育 |  标签: |举报 |字号 订阅

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随机试验已经证实,抗血管生成(抑制从之前存在的血管中形成新的血管)可作为几种类型的肿瘤的靶点,因此血管表皮生长因子(VEGF)通路抑制剂也成为了抗肿瘤治疗武器之一。尽管一些肿瘤,比如肾细胞癌、卵巢癌、宫颈癌和胰腺神经内分泌肿瘤对该类药物敏感,但其它肿瘤比如前列腺癌、胰脏腺癌和黑色素瘤则对其耐药。即使当药物产生显著结果时,无进展生存及某些情况下的总生存改善都很微弱。因此,这些药物发展的关键问题在于寻找预测性生物标志物,在开始治疗前进行检测以预测患者是否能从中获益。生物标志物的发展非常重要,因为需要平衡效率、毒性和成本。这些药物与其它抗血管生成药物或其它类型药物的新的联合方法正在研究中,对其免疫调节性和其它的作用模式的理解对联合方案的成功运用非常重要。

VEGF通路抑制剂的3期临床试验

 几种肿瘤表现出对单药VEGF抑制剂的敏感性。在肾细胞癌中,这种敏感性与潜在的分子生物学有关,然而很难解释肿瘤类型和相关药物的差异。其它对抗血管生成药物敏感的肿瘤还包括卵巢癌、宫颈癌、肝细胞癌、甲状腺癌和神经内分泌癌。而在几千例乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和黑色素瘤患者中进行的辅助试验却得出了阴性结果。当辅助治疗的目的在于消除微观疾病时,抑制细胞生长的抗血管生成药物是不适合的,休眠的微转移可能不涉及VEGF。

今天我们来关注下抗血管生成在胃-食管癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌方面的进展。这些类型癌症对抗血管生成药物部分敏感。

随机试验显示,VEGF抑制剂联合方案对于某些类型肿瘤显示出无进展生存的获益,对某些病例,当可用的治疗比较有限时,可以产生总生存获益。对于某些病例,VEGF抑制剂作为单药治疗对化疗难治性疾病是有效的。

表1. 被批准的抗血管生成VEGF抑制剂及其适应症

2016年03月08日,Lancet:抗血管生成治疗研究进展--主要类型肿瘤 - kevin - kevin的博客

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胃-食管癌

晚期或转移性胃或胃-食管癌的随机试验评估了向传统细胞毒治疗中加入VEGF通路抑制剂的获益情况。尽管贝伐单抗的结果没有显著性,但是局部晚期疾病的泛美患者似乎能获益。然而,这些亚组的随访研究没有做。通过对比,抗VEGF2抗体雷莫芦单抗的安慰剂对照随机试验显示,雷莫芦单抗对难治性胃-食管癌患者有显著性获益、但是无进展生存和总生存的改善很微弱,但美国FDA也通过了该药的批准。化疗耐药性患者的二次研究显示,当将雷莫卢单抗加入紫杉醇时,无进展生存和总生存获得改善。该适应症下VEGFR-TKI的评估已经被提出。研究显示阿帕替尼三线治疗可以显著改善总生存,而不是微弱改善。

结直肠癌

许多试验评价了VEGF通路抑制剂联合细胞毒治疗用于结直肠癌患者的疗效。辅助治疗研究的结果是阴性的,然而在转移性疾病中显示了疗效。

首个贝伐单抗用于转移性结直肠癌患者的3期试验在早期重复利用了含伊立替康的方案,该研究是所有类型肿瘤中首次显示出总生存、无进展生存和缓解率突破性改善的3期研究。该研究使得靶向VEGF的抗血管生成药物获得首次批准。相似的二线治疗研究确认了贝伐单抗加入细胞毒化疗的获益。另一项研究显示,阿柏西普可以改善经奥沙利铂一线治疗后疾病进展的患者化疗的效果。

然而,对比化疗加或不加VEGFR-TKI的研究显示,化疗加VEGFR-TKI没有比单独使用化疗增加活性。然而,在许多研究中,贝伐单抗维持治疗与细胞毒药物治疗一起应用,而对照组这两种治疗都不接受。因此在一些病例中要得到贝伐单抗独立作用的结论是不可能的。

单药瑞格菲尼,一种多激酶抑制剂,与最佳支持治疗相比,稍稍改善了化疗难治性结直肠癌患者的总生存。该研究中的所有患者之前接受了贝伐单抗治疗,提示在几线的治疗后用VEGF抑制剂继续治疗可能会使患者获益,该结果已经被其它研究所证实。

临床前数据显示,放疗联合VEGF抑制剂可以改善结果。少量患者的初始临床数据支持该结果。然而,随后的临床研究强调了联合治疗的毒性,阻碍了该方向的进一步发展。

乳腺癌

在晚期乳腺癌中,将贝伐单抗加入到二线卡培他滨中可以改善缓解率,但是不改善无进展生存或总生存。这引起了另一项具有影响力的研究,即贝伐单抗联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌(E2100)。报告显示有接近6个月的无进展生存改善,但是没有显著的总生存改善。在美国,E2100研究导致了FDA的加速批准。但是当随后的研究显示,贝伐单抗与其它细胞毒方案联用未能重复这种结果时,FDA撤回了该适应症批准。但是EMA批准了贝伐单抗联合卡培他滨用于转移性乳腺癌患者。然而,在所有VEGFR-TKIs的研究中,没有总生存获益,通常也没有无进展生存获益,辅助治疗不能使患者获益。在新辅助治疗试验中,两项研究观察到贝伐单抗联合化疗可以使患者提高5%的病理完全缓解,还需要对新辅助治疗的研究进行荟萃分析来评估这种获益。

肺癌

复发或晚期非小细胞肺癌的初始研究结果显示,将贝伐单抗加入细胞毒化疗可以将患者的总生存从10.3个月提高到12.3个月(HR 0?79, 0?67–0?92; p=0?003),但伴随很小但是显著的出血增加。另一项研究随后确认了无进展生存的改善,但是没有总生存的改善。一项针对20个随机试验的荟萃分析显示,抗血管生成TKI可以使患者的缓解率和无进展生存得到显著改善,但是没有总生存改善。微弱的无进展生存的改善和偶尔报道的总生存的增加导致了该适应症的批准,但是没有提供令人信服的常规用于非小细胞肺癌的证据。由于经贝伐单抗治疗后空洞的癌症或鳞性癌症中会出现肺出血,因此这种肿瘤通常会被非小细胞肺癌的研究排除。相比之下,新型药物联用,比如厄洛替尼和贝伐单抗,似乎是令人鼓舞的,可以将患者的无进展生存从9.7个月提高到16个月。

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