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2016年04月02日,5 个可致严重肺毒性的肿瘤药 临床用量需注意  

2016-04-02 11:39:16|  分类: 校园、教育 |  标签: |举报 |字号 订阅

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 抗肿瘤药尤其是化疗药引起的肺毒性反应严重影响患者的生存质量,甚至危及生命的化疗限制性毒性。抗肿瘤药相关肺损伤可涉及气道、胸膜、纵膈、肺血管,最常见的肺毒性是间质性肺疾病(ILD)。

让我们先通过 2 个病例来学习一下 ILD 。

病例 1

一名 63 岁男性诊断弥漫大 B 细胞淋巴瘤 IV 期,接受第 6 个周期 R-CHOP 方案化疗前自述呼吸困难 10 天,化疗前和第 3 个周期化疗结束后肺功能和肺 CT 检查正常 。体检发现呼吸、心跳加快,双肺听诊正常,指尖血氧 76%。

复查肺 CT 见双肺弥漫性肺炎,无肺栓塞表现;心脏彩超显示射血分数 55%,未见瓣膜异常;行支气管镜检、灌洗和活检,细菌、病毒、真菌及肺孢子虫培养阴性,活检见肺泡细胞脱落和巨噬细胞,表现符合肺泡损害和间质纤维化。

给予氢化泼尼松 250 mg,每 4 小时一次,24 小时内病情好转,改为口服强的松 60 mg/ 日,2 个月后脱离吸氧,CT 肺间质改变几乎完全消失。

病例 2 

一名 64 岁男性诊断胃印戒细胞癌伴远处转移,肺 CT 未见异常,接受 FOLFOX 方案化疗,第 8 个周期后获得 PR。但患者出现进行性活动后呼吸困难伴有干咳,胸片见双肺间质损害。
给予广谱抗生素治疗,痰、血、尿培养未证实感染,支气管灌洗未发现感染因素。患者病情进行性加重,CT 见双肺网格状间质损害,以外周为主,肺底见毛玻璃样改变,叶间裂增宽,双侧胸腔少量渗出。

考虑药物相关的 ILD,给予糖皮质激素 2 mg/kg 治疗,但症状无改善,血氧进一步下降,给予机械通气,最终因呼吸衰竭死亡。

提问:哪种药物会诱发 ILD?何时会发病?遇到 ILD 如何应对?

可致肺毒性的代表肿瘤药 

以博来霉素、甲氨蝶呤、丝裂霉素、白消安(马利兰)、亚硝脲类(洛莫司汀)为首。

1. 博来霉素:总剂量>300 mg,70 岁以上、慢性肺疾病、胸部放疗、多药联合

2. 甲氨蝶呤:连续用药(高频)

3. 丝裂霉素(3%):常在治疗 6~12 个月发现胸腔结业、毛细血管渗透肺水肿综合征,环磷酰胺、放疗、氧浓度高均可增加其毒性。

4. 白消安(4%):长期服药的慢性粒细胞白血病患者,平均在 4 年发生肺纤维化

5. 氯乙亚硝脲:总剂量>1500 mg/m2 发病率可达 30%~50%;单剂 900~1500 mg/m2  分 3 次应用可引起 22% 致死肺毒性。

其他可能导致 ILD 的肿瘤药:阿糖胞苷、紫杉醇类、环磷酰胺、吉西他滨、伊立替康、奥沙利铂、长春碱、拓扑替康、多柔比星、依托泊苷,靶向药物如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、厄洛替尼、吉非替尼

ILD 的发生时间

早期发作 ILD:用药后几天至几周

延期发作 ILD:用药后几周至几个月迟发 ILD:用药后几年
风险因素包括既往 ILD 病史、胸部放疗史、诱发 ILD 药物的联合应用、药物累积剂量等。
有报道吉西他滨单药 ILD 的发生率只有 1.4%,当与紫杉醇联合使用时则增加至 33%,伊立替康与紫杉联合应用 ILD 的发生率可从 1.8% 增加到 12.5%。
排除一切就是它

因临床表现和影像学改变不具特异性,抗肿瘤药物相关 ILD 的诊断为排除性。

需要排除如下疾病

各种细菌、病毒和真菌感染;潜在疾病进展如癌症肺转移;其它原因引起的 ILD 如结缔组织病、职业暴露等;心源性肺水肿;非抗肿瘤药物引起的 ILD 等。

临床常表现均有咳嗽、呼吸困难、发热的表现。表现为弥漫性肺泡损伤、间质性肺炎 & 肺纤维化、超敏综合征、毛细血管渗漏综合征。

抗肿瘤药物相关 ILD 治疗 

停药。严重病例加用糖皮质激素,但应先除外感染。激素增减用量根据病情变化决定。支持治疗包括吸氧(博来霉素和丝裂霉素禁用,为什么?)、平喘、机械通气。

预防为主:抗肿瘤治疗前要进行肺部影像学、肺功能检查,注意 ILD  风险因素。如果临床和影像学改变怀疑 ILD 则应进行支气管镜检以除外感染。


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