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2016年04月28日,EGFR 基因突变和 ALK 基因阳性非小细胞肺癌诊疗指南  

2016-04-28 17:27:50|  分类: 科普教育 |  标签: |举报 |字号 订阅

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        肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第 1 位,其中 80%~85% 的患者为非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC 患者的 5 年生存率约为 15%,约 70% 的 NSCLC 患者确诊时即为晚期,基于分子靶点的个体化分子靶向治疗成为 NSCLC 的研究热点,尤其是以表皮生长因子受体(EGFR)和间变淋巴瘤激酶(ALK)为靶点药物的发现,在 NSCLC 个体化治疗的发展中具有里程碑式的意义。

         EGFR

         EGFR 是一种跨膜受体,与细胞增殖、转移和凋亡等多种信号传导通路有关。我国肺腺癌患者 EGFR 基因敏感突变阳性率在 50% 左右。

        EGFR 突变主要包括 4 种类型:外显子 19 缺失突变、外显子 21 点突变、外显子 18 点突变和外显子 20 插入突变。最常见的 EGFR 突变为外显子 19 LREA 缺失和外显子 21 L858R 突变,二者均会导致酪氨酸激酶结构域活化。外显子 20 的 T790M 突变与 EGFR-TKI 获得性耐药有关,还有许多类型的突变临床意义尚不明确。

         ALK

         ALK 最早作为间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型被发现,并因此得名。研究显示,EMIA-ALK 倒位有多种变异,且均可导致具有催化活性的激酶融合蛋白变异体的表达,而动物实验证实该激酶具有致癌性。EML4- ALK 融合基因阳性的 NSCLC 患者已经被定义为 NSCLC 的另一种特殊疾病亚型,独立于 EGFR 和 K-rills 等基因的突变而独立存在。中国 NSCLC 患者 ALK 的阳性率约为 3%~11%。

        诊断:基因检测

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        注:▽FISH 能特异和灵敏地检出 ALK 融合基因,是目前检测 ALK 融合基因的经典方法,在克唑替尼上市时被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为 EMIA-ALK 阳性 NSCLC 的伴随诊断方法。推荐:分离探针标记的 FISH 技术、经权威机构批准的 RT-PCR 及 IHC 技术平台可用于检测 ALK 融合基因,其他 IHC 检测平台可成为 ALK 融合基因的初筛手段,建议以 FISH 或 RT-PCR 方法确认。

        晚期 NSCLC 患者的治疗

        1. EGFR 基因敏感突变:包括:19del、21(L858R,L861)、18 (G719X,G719)、BIM。

         一线治疗: EGFR-TKI 类药物治疗,目前的药物主要有:厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、Osimertinib。

        二线治疗:推荐之前未使用 EGFR-TKI 类药物治疗的患者进行 EGFR-TKI 类药物治疗。

        维持治疗:一线化疗获益的患者可进行 EGFR-TKI 类药物维持治疗。

        分子标志物的个体化管理策略的进展迅速,目前 Camidge 将非小细胞肺癌 EGFR-TKI 耐药的突变分为 4 类,包括:①出现耐药突变,如 T790M  突变;②旁路激活,如 c-MET  扩增;③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化,上皮细胞向间叶细胞转化(EMT);④下游信号通路激活,如 BIM  的多态性导致 EGFR-TKI  的原发耐药,通过 MAPK1  扩增直接激活下游增殖信号通路产生 EGFR-TKI  的获得性耐药。

        2. ALK 融合基因阳性

        可进行克唑替尼或 Alectinib、Ceritinib 治疗。

        EGFR 和 ALK 这两个靶点的发现和相关药物的发展,使 NSCLC 的治疗进入了基于分子靶点的个体化治疗时代,针对这些靶点的检测和治疗意义重大。

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