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日志

 
 

2016年05月30日,Ⅱ 期结肠癌:哪些患者能从辅助化疗中获益?  

2016-05-30 12:02:37|  分类: 肿瘤诊治消息 |  标签: |举报 |字号 订阅

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      Ⅱ 期结肠癌如何个体化地实施辅助化疗呢?

      这个过程中主要遵循两个原则:

      1. 寻找那些需要辅助化疗的群体。
      2. 寻找那些能真的从辅助化疗中获益的患者群体,但显然不是所有人都最终能从化疗获益,如何甄别?这有赖于疗效预测指标(predictive factors)。

      这些年来,在 Ⅱ 期结肠癌辅助化疗中的探索,尤其体现了这个过程。

       「高危因素」& 奥沙利铂

       「高危因素」,旨在甄别那些具有复发转移高风险的患者。目前全球各大机构、学会组织比较认可的「高危 Ⅱ 期」因素包括以下至少一项:

         T4 肿瘤、肿瘤穿孔、肠梗阻、组织学分化差(除外 MSI-H)、脉管 / 神经浸润以及送检淋巴结小于 10 枚

         具备这些高危因素的患者,由于复发风险高,基于目前的证据,可作为奥沙利铂在 Ⅱ 期结肠癌辅助化疗的疗效预测指标。

         目前尚未有基于临床高危因素来预测氟尿嘧啶单药辅助化疗疗效的随机对照研究,而 MOSAIC 研究是第一个在研究中前瞻性的纳入高危因素分层的 RCT,结果显示,对于所有 Ⅱ 期患者来说,FOLFOX4 对比 5-FU/LV 辅助化疗的 5 年 DFS 分别是 83.7% 和 79.9%,绝对获益 3.8%;具有高危因素的「高危 Ⅱ 期」群体,则分别是 82.3% 和 74.6%,绝对获益 7.7%。

         研究结果提示,辅助化疗中增加奥沙利铂,不能为整体 Ⅱ 期患者带来显著的 DFS 获益,但确实为高危 Ⅱ 期患者带来与 Ⅲ 期相似的 DFS 获益,正是基于此研究,业界认为高危 Ⅱ 期的辅助化疗可以等同于 Ⅲ 期来进行,在 NCCN 和 ESMO 指南里也把含奥沙利铂的方案作为高危 Ⅱ 期结肠癌辅助化疗的一个可选方案,但是,对于没有「高危因素」的普危、低危 Ⅱ 期患者,则不推荐含奥沙利铂的方案进行辅助化疗。

      MMR & 氟尿嘧啶、奥沙利铂

       这是目前最受关注和取得进展最多的领域,也是 Ⅱ 期肠癌个体化辅助化疗的突破。

        MMR 状态及 MSI DNA 错配修复(MMR)基因突变或修饰(例如甲基化)会导致 MMR 蛋白缺失和微卫星不稳定性(MSI)。
        MSI 是 MMR 缺失的结果,由于 DNA 重复单元的插入或缺失而导致的。具有 MMR 缺失(dMMR)的患者,生物学上与 MSI-H(微卫星高度不稳定)属于同一类群体。

         Ⅱ 期患者中 dMMR 大约占 15%~20%。大量证据表明,Ⅱ 期结肠癌患者中,MMR 蛋白表达缺失或 MSI-H 是预后良好的标志。因此可以通过免疫组化(IHC)检测 MMR 蛋白表达来甄别预后,dMMR 是 Ⅱ 期结肠癌转移复发的「低危因素」。

        1. MMR 与 5-FU 辅助化疗疗效:仍有争议

         有研究指出,MSI 可能是辅助化疗的疗效预测指标,MSI 结肠癌不能从 5-FU 化疗中获益。Sargent 等综合了几个临床研究数据的一项回顾性荟萃分析中也发现了相似的结果,即 dMMR 结肠癌不能从 FU 单药辅助化疗中获益,尤其在 Ⅱ 期,还有可能带来生存受损;相反,pMMR 患者则能从同一治疗中明显获益。

          鉴于上述研究结果,2010 年开始 NCCN 指南将 MMR 列为辅助化疗的疗效预测指标,建议所有的 Ⅱ 期结肠癌患者应检测 MMR,并指出,dMMR 患者不能从氟尿嘧啶单药辅助化疗中获益。

         然而,与 Sargent 的研究结果相反,QUASAR 研究分析了 1913 例 Ⅱ 期结肠癌数据(半数患者接受了辅助化疗),最终结论认为 dMMR 不能预测患者对 5-FU 的辅助化疗疗效缺失。PETACC-3(Tejpar et al,2009)的结果也表明 dMMR 仅是预后指标,不是疗效预测指标,不论 MSI 还是 MSS 患者均从辅助化疗中获益。

         鉴于这些不一致的数据,ESMO 指南尚未把 MMR 作为结肠癌辅助化疗的疗效预测指标。

        有研究认为 MMR 对 5-FU 辅助化疗的疗效预测价值可能与导致 MMR 功能缺陷的分子机制有关,散发性肠癌的 dMMR 主要由 MLH1 的启动子甲基化引起,而林奇综合征的 dMMR 则是由于种系突变而引起,而这些差异可能会导致对药物敏感性不同。
         可见,dMMR 是否可以预测对 5-FU 辅助化疗缺乏疗效,目前业界仍存有争议。临床上面对 dMMR 表型患者的治疗选择时,是否需要将散发性和遗传性患者区别对待,目前也尚无定论,值得以后进一步研究。

         2. MMR 与奥沙利铂辅助化疗疗效:初现优势

         关于 MMR 与 FOLFOX(奥沙利铂 /5-FU/LV)辅助化疗疗效的关系,尚无随机对照研究结果。

        一项回顾性研究(Zaanan et al,2009)发现与 5-FU/LV 化疗相比,MSI-H 的 Ⅲ 期结肠癌患者从 FOLFOX 化疗中显著获益。还有另外几项回顾性研究也得出类似结果。目前观察到的数据表明,含奥沙利铂的辅助化疗获益与 MSI 状态无关,与单纯 5-FU/LV 相比,均能带来获益。

         综上所述,对于 MMR 的疗效预测价值,虽然仍有争议,但目前认为主要限于氟尿嘧啶单药治疗,尤其是对 Ⅱ 期患者,现有证据表明 dMMR/MSH-H 不能获益,甚至可能有害。而对于奥沙利铂,MSI 状态与辅助化疗疗效无关,均能获益。

        多基因检测:尚未见优势

          基因检测在评价预后方面已经显示出令人鼓舞的结果,随着精准医疗时代的开启,相信这方面还会有进展。目前最成熟系统有两个:结肠癌 Oncotype DX(Genomic Health,Inc)基因检测技术和 ColoPrint(Agendia)基因检测技术。

         Oncotype DX 通过量化表达 7 个复发风险基因和 5 参考基因,将复发风险评分为低、中、高三级,在 QUASAR 和 NSABP C-07 研究中进行回顾性验证,发现三组的 3 年复发率分别为 12%、18% 和 22%。

         该系统在 NSABP C-07(推注 5-FU/LV±奥沙利铂用于 Ⅱ/Ⅲ 期结肠癌辅助化疗)研究的病例中回顾性分析了对辅助化疗疗效预测的价值(YothersG et al,2013),结论是不能作为奥沙利铂辅助化疗的疗效预测指标。

        ColoPrint 基因检测技术可量化的表达 18 个预后相关基因,并以此分为低、高危复发风险组,在验证试验中也发现能较好的甄别不同的复发风险,对于 Ⅱ 期患者,高低危组复发率的 HR 是 3.34。ColoPrint 尚未在 RCT 系统中验证其对辅助化疗疗效的预测价值。

        Ⅱ  期结肠癌的辅助化疗临床如何决策?

         分期、临床病理高危因素和 MMR 是决策时需要考虑的最重要因素,当然,还需结合其他因素如患者身体机能、伴发病、等充分和患者沟通辅助化疗的获益 - 风险情况。

        对于 Ⅱ 期结肠癌,从预后的角度出发,有两个因素要考虑,即 MMR 和临床高危因素,而从疗效预测角度出发,则只有 MMR 可提供参考。如果 MMR 正常,此时的临床决策不受 MMR 影响,按照临床常规即可。

        1. dMMR

        首先是预后良好,其次 dMMR 预示着对氟尿嘧啶单药化疗无效,而后者是绝大多数 Ⅱ 期结肠癌的标准辅助化疗方案。鉴于此,对 dMMR 者,一般不主张行辅助化疗,单纯观察即可。

        2. dMMR 且伴有临床高危因素

         目前仍有争议,因为这类群体很少(T4 且 dMMR 的比例大约 1%),目前尚缺乏专门的研究资料,需要结合其他因素考虑,从欧美等国际共识来看,在临床高危因素里,T4b 是最重要的,决策时这个因素权重会大于 MMR(图 1)所示。

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         也就是说,此时以 T4b 为主要参考依据,就会推荐化疗,除此以外的临床高危因素,在治疗决策时均让位于 dMMR,也倾向于不化疗。但这些观点由于缺乏 RCT 数据支持,尚未达成完全共识,更没有写入指南。笔者个人完全赞同这样的观点,目前临床决策中也是按这个思路来处理的。

         总之,dMMR 合并临床高危因素的 Ⅱ 期结肠癌,其辅助化疗决策尚有争议,但如果决定化疗,笔者主张含奥沙利铂的联合方案,以避免可能的 dMMR 对 5-FU 的耐药。

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