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2016年06月21日,不得不看:结肠癌的辅助化疗  

2016-06-21 17:57:13|  分类: 科普教育 |  标签: |举报 |字号 订阅

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        结直肠癌(CRC)是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一,而且发病率和死亡率呈上升趋势。据《2015 年中国肿瘤登记年报》:结直肠癌在全国恶性肿瘤发病率排第 3 位。

        对于未发生远处转移的早期结直肠癌(UICC TNM 分期为Ⅰ~Ⅲ期),根治性手术切除是主要的治疗手段,而作为另一个有效的治疗方案——以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗,自 1990 年代被证明能在一定程度上提高 CRC 根治手术的疗效以来,已经成为早期 CRC 重要的治疗手段。本文与大家详细的阐述了目前 CRC 辅助化疗的现状。

        适应证

        辅助化疗的选择需要权衡生存获益、治疗毒性、费用等因素。其中,化疗带来的生存获益当然是最重要的考量。

        Ⅲ 期肠癌(任何 TN+M0),由于发生淋巴结转移,预后相对较差,辅助化疗带来的额外获益一般在 10%~20%,因此,Ⅲ 期结肠癌目前是辅助化疗的标准适应证。

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        III 期结直肠癌

        两种有效药物:氟化嘧啶、奥沙利铂

      根据早年的研究,目前仅有两种药物可用于结肠癌辅助化疗:氟尿嘧啶、奥沙利铂。

       氟化嘧啶类可以单药应用,包括静脉使用的氟尿嘧啶(5-FU)以及口服的氟化嘧啶前体药物卡培他滨、优福定(UFT,主要在日本等使用)。

      奥沙利铂是不能单独使用的,根据 MOSAIC(FOLFOX4 对比输注 5-FU/LV)、NSABPC-07(FLOX 对比推注 5-FU/LV)和 XELOXA(XELOX 对比推注 5-FU/LV)等三个优效性随机对照研究结果,奠定了奥沙利铂在结肠癌辅助化疗的地位。

      伊立替康的三个大型 RCT(随机对照研究),CALGB 89803(推注 5-FU/LV 对比 IFL)、PETACC-3(输注 5-FU/LV 对比 FOLFIRI)及 ACCORD-2(输注 5-FU/LV 对比 FOLFIRI)均是失败的,未能证明辅助化疗增加伊立替康能带来额外获益。

       肠癌的辅助化疗方案

      1. 单药方案:均为氟化嘧啶类药物

      (1)5-FU /LV 双周输注方案(sLV5FU2):又称之为 de Gramont 双周方案,即 mFOLFOX6 或 FOLFIRI 方案里去除奥沙利铂或伊立替康后剩下的 5-FU/LV 部分。

        由于特殊的作用机制,已经证实静脉输注 5-FU 疗效不劣于推注的 5-FU,但骨髓毒性、消化道毒性会明显降低。因此,在肠癌化疗领域,静脉输注的氟尿嘧啶已经全面取代了推注的用法。值得一提的是,早在 2010 年,NCCN 指南里就已经删除了推注 5-FU /LV 方案(Mayo 方案),因此,辅助化疗中不应再使用该方案。

        (2)卡培他滨:X-ACT 研究已经证实对于Ⅲ 期结肠癌,卡培他滨疗效不劣于推注的 5-FU /LV,DFS(无瘤生存期)和 OS 还有延长的趋势,据此,卡培他滨也成为结肠癌术后辅助化疗的标准方案。

         2. 联合方案

        (1)mFOLFOX6(输注 5-FU/LV/ 奥沙利铂)

        MOSAIC 临床研究显示 FOLFOX 方案有显著的 DFS 和 OS 获益。根据这项结果,FOLFOX 方案成为了 Ⅲ 期结肠癌患者术后的标准治疗(NCCN 指南 1 级证据、优先推荐)。鉴于静脉推注 FU 毒性较输注大的原因,2010 年 NCCN 指南建议用 mFOLFOX6 来全面取代 FOLFOX4 方案。对于这一点目前全球已经达成共识。

        (2)XELOX(卡培他滨 / 奥沙利铂)

        XELOXA 研究也证实 XELOX 较推注 5-FU /LV(Mayo)显著延长 DFS 和 OS,因此,XELOX 也成为了Ⅲ期结肠癌患者术后的标准治疗(NCCN 指南 1 级证据、优先推荐)。

        基于美国的 NSABP C-07 研究结果,FLOX 方案(推注 5-FU/LV/ 奥沙利铂)也被 NCCN 指南推荐用于辅助化疗,但鉴于在中国几乎没有使用该类型的推注 5-FU/LV,而且腹泻发生率高,目前不推荐中国患者辅助化疗采用 FLOX 方案。

        辅助化疗的时机及疗程

        2011 年发表的一项系统回顾和 Meta 分析,荟萃分析了 10 项研究,纳入病例超过 15000 例,重点关注根治术后辅助化疗的时机对疗效的影响。分析的结果表明辅助化疗每延迟 4 周,总生存就降低 14%,提示一旦患者医学上可行,术后辅助化疗应该尽早开始。

        目前一般在术后 3 周左右开始辅助化疗,推荐的辅助化疗标准疗程为 6 个月。鉴于奥沙利铂的神经毒性,目前在研究缩短疗程的辅助化疗,比如 3 个月,但尚未有结果。

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